新疗法使胰腺癌易于接受化疗和免疫治疗
显微镜拍摄的胰腺癌细胞（绿色），T细胞（红色）
圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明，阻断胰腺癌的主要炎症通路使肿瘤对化疗和一种帮助免疫系统的 T 细胞攻击癌细胞的免疫疗法敏感。上面，胰腺癌细胞以绿色显示。T 细胞是红色的。学分：LIM 实验室
华盛顿大学领导国家临床试验研究治疗。
胰腺癌是最具侵袭性和致命的肿瘤类型之一，并且因其对几乎所有类型的治疗（包括较新的免疫疗法）的耐药性而臭名昭著。
来自圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新的小鼠研究表明，阻断胰腺癌中激活的主要炎症通路会使肿瘤对化疗和一种促使免疫系统的 T 细胞攻击的免疫疗法敏感癌细胞。该疗法使胰腺癌小鼠模型的存活率增加了一倍以上。
该研究结果于今天（2022 年 3 月 7 日）发表在Gastroenterology杂志上，为一项新的国家临床试验背后的基本原理提供了额外的支持，该试验将评估胰腺导管腺癌患者的相同治疗策略——胰腺癌最常见的恶性肿瘤。胰腺。研究人员计划在全国招募约 50 名患者。
华盛顿大学巴恩斯犹太医院 Siteman 癌症中心和华盛顿大学医学院的研究人员将领导这项全国性试验，该试验是国家癌症研究所 (NCI) 实验治疗临床试验网络的一部分，该网络由行业、学术医疗中心和研究人员专注于创新癌症疗法的早期临床研究。该网络包括美国和加拿大的 30 多个临床站点。
“华盛顿大学在将科学从实验室带到临床方面有很多优势，”资深作者、医学副教授、全国试验转化科学首席研究员 Kian-Huat Lim 说。“通过这种疗法，我们正在寻找一条我们知道与驱动胰腺癌侵袭性有关的途径。这项研究的结果很有希望，因为它展示了一种突破这种肿瘤类型防御的方法，使其容易受到我们的疗法的影响，包括化学疗法和刺激 T 细胞对抗癌症的新型免疫疗法的组合。”
研究人员，包括第一作者、医学系肿瘤学部 Lim 实验室的博士后研究员 Vikas Somani 博士发现，一种名为 IRAK4 的蛋白质会驱动胰腺肿瘤中的炎症并导致 T 细胞衰竭，这意味着 T细胞无法发挥应有的功能来攻击包括癌症在内的有害细胞。研究人员测试了一种名为 CA-4948 的 IRAK4 抑制剂，发现该治疗减少了小鼠肿瘤中的炎症信号传导，并提高了 T 细胞浸润肿瘤和杀死胰腺癌细胞的能力。该疗法还使肿瘤对一种称为检查点免疫疗法的免疫疗法敏感，这种疗法可以“刹车”T细胞，提高它们攻击肿瘤细胞的能力。
研究人员发现，IRAK4 抑制剂关闭了一个名为 NF-kappaB 的关键通路，该通路长期以来因其在驱动癌症中的作用而闻名。许多研究都集中在关闭这条通路及其激活后的下游效应。这种疗法的一个新元素是 IRAK4 抑制剂首先防止了有害途径被激活。
在具有常见侵袭性胰腺癌模型的小鼠中，研究人员发现，与安慰剂或化疗相比，单独使用 IRAK4 抑制剂可以提高存活率。与安慰剂或单独的化疗相比，IRAK4 抑制剂联合化疗进一步提高了生存率。此外，当与两种免疫疗法联合使用时，IRAK4 抑制剂显着延长了生存期，从单独使用抑制剂的平均 25 天延长到使用抑制剂加免疫疗法组合的平均 46 天。一些小鼠在联合治疗中存活了长达 100 天。
IRAK4抑制剂已经在国家临床试验中调查其对血癌的用途。
“我们期待在胰腺癌患者中开始这种药物的全国临床试验——该试验是对这篇特定论文的直接翻译，”医学副教授兼新试验首席研究员 Haeseong Park 医学博士说。“我们很高兴能与 NCI 和实验治疗临床试验网络中的临床站点合作，这样我们就可以利用我们创新的本土科学并将其带到国家层面。”
很快，Park 的团队还将在 Siteman 癌症中心开始一项单中心试验，以测试 IRAK4 抑制剂 CA-4948 在胃癌中的安全性和有效性。
参考：Vikas Somani、Daoxiang Zhang、Paarth B. Dodhiawala、Varintra E. Lander、Xiuting Liu、Liang-I Kang、Hung-Po Chen、Brett L. Knolhoff 的“IRAK4 信号驱动胰腺导管腺癌检查点免疫治疗耐药”， Lin Li、Patrick M. Grierson、Mariana B. Ruzinova、David G. DeNardo 和 Kian-Huat Lim，2022 年 3 月 7 日， 胃肠病学。
DOI: 10.1053/j.gastro.2022.02.035
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 的支持，资助号为 R37CA219697-01 和 1P50CA196510-01A1；美国癌症协会，授权号 RSG-17-203-01-TBG；华盛顿大学胰腺癌职业提升奖的卓越研究专业计划 (SPORE)，资助号 1P50CA196510-01A1；以及由巴纳德信托基金和巴恩斯犹太医院基金会支持的 Alvin J. Siteman 癌症中心 Siteman 投资计划。
生物技术公司 CURIS 提供了本研究中使用的 IRAK4 抑制剂 CA-4948。