关键免疫细胞维持健康的肠道细菌以预防结肠癌
对在结肠内生长的肿瘤进行艺术渲染，导致常驻微生物群的局部改变。学分：莎拉·菲尔德·索南伯格
根据 Weill Cornell Medicine 和 NewYork-Presbyterian 的研究人员领导的一项新研究，一种称为先天淋巴细胞 (ILC3s) 的免疫细胞亚群可以预防结直肠癌，部分原因是通过帮助维持免疫系统和肠道微生物之间的健康对话。这一发现为治疗此类癌症的新策略打开了大门。
研究人员在《细胞》杂志上发表了他们的研究结果，表明 ILC3 在结直肠癌患者中往往会急剧减少和功能改变。此外，他们证明，通过实验破坏小鼠 ILC3 的功能会导致侵袭性结肠癌，并大大降低癌症免疫疗法的有效性。
结直肠癌是美国第四大常见癌症，每年约有 150,000 例新病例和约 50,000 人死亡。虽然通过结肠镜检查早期发现这些癌症或癌前息肉非常有效，但晚期结直肠肿瘤的治疗仍然是一个主要挑战，治疗选择有限。肿瘤学家特别关注这些肿瘤对免疫疗法的相对抵抗力——免疫疗法通过增强免疫系统攻击恶性细胞的能力而对其他一些癌症有效。
“这些发现为结直肠癌的临床治疗提供了新的可能性，也有助于解释为什么这种类型的癌症通常无法对免疫疗法做出反应，”资深作者、医学微生物学和免疫学副教授 Gregory Sonnenberg 博士说。胃肠病学和肝病学部，威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员。
影响免疫疗法耐药性的一个因素可能是肠道微生物群、细菌群和其他微生物物种，它们存在于肠道中，通常有助于消化、支持各种代谢功能并在调节免疫系统中发挥作用。结直肠癌与慢性肠道炎症和正常微生物组的重大破坏有关。此外，最近的研究表明，患者的微生物组在控制癌症免疫疗法的结果中起着关键作用，这可能解释了为什么一些患者的癌症对治疗反应良好或没有反应。
该图显示了胃、小肠、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠的位置。信用：疾病预防控制中心
在这项新研究中，Sonnenberg 博士及其同事，包括主要作者、Sonnenberg 博士实验室的研究助理 Jeremy Goc 博士，检查了 ILC3 的作用，ILC3 存在于肠道中，已知有助于介导免疫系统之间的关系。系统和肠道微生物。
第 3 组先天淋巴细胞通常在维持肠道下段微生物组和免疫环境之间的健康对话方面发挥关键作用。与该研究组的 Bartlett 家族胃肠肿瘤学教授、血液学和内科肿瘤学部胃肠肿瘤学项目主任、威尔康奈尔医学中心 Sandra 和 Edward Meyer 癌症中心成员 Manish Shah 博士密切合作分析了人和小鼠的结直肠肿瘤和癌前息肉。他们发现，与健康组织相比，来自癌组织的 ILC3 相对消耗殆尽，其功能也发生了根本性的改变。
“这是一个令人兴奋的发现，它可能对我们理解控制胃肠道恶性肿瘤的发病机制、进展和治疗反应的途径产生广泛的影响，”该研究的合著者、实体肿瘤肿瘤学服务负责人 Shah 博士说纽约长老会/威尔康奈尔医学中心高级消化护理中心的联合主任。
在肠道中正常 ILC3 活性的丧失中，作者进一步观察到 ILC3 调节称为 T 细胞的特定免疫细胞亚群的能力被显着破坏。ILC3 和 T 细胞之间对话的这种中断进一步导致肠道炎症的增加，从而改变了肠道微生物组。这些肠道微生物的变化反过来会导致擅长对抗肿瘤的 T 细胞水平下降。
研究人员表示，这些集体结果对肿瘤发展有重大影响。在患结肠癌的小鼠中，阻断 ILC3 信号会导致异常侵袭性和更具侵袭性的肿瘤生长，结果较差。当将结肠肿瘤植入 ILC3 信号通路受阻的小鼠体内时，肿瘤对称为抗 PD-1 检查点阻断的癌症免疫疗法相对无反应——而植入 ILC3 信号通路正常的小鼠体内的同种肿瘤对治疗。
最后，在炎症性肠病 (IBD) 患者的活检结直肠组织中，研究人员发现与结直肠癌患者相似的 ILC3 相关异常。将 IBD 患者的微生物移植到小鼠体内会产生对治疗的抵抗力——而移植了来自健康人类供体的微生物的小鼠仍然对抗 PD-1 检查点封锁反应良好。
“更好地了解微生物组对癌症发展和治疗反应的贡献可能会彻底改变患者管理策略。这项研究阐明了一种由微生物组失调驱动的治疗抵抗机制，这种机制直到现在还没有得到重视，”Goc 博士说。“例如，这表明有一天我们可以对肠道微生物群进行采样，以预测肿瘤进展和对免疫治疗的反应——甚至使用健康的微生物群来提高治疗反应。”
研究人员现在正在努力确定在这方面最有益的肠道细菌种类。这项研究部分得到了癌症研究所的一项新的资助机制的支持，该机制于 2019 年授予 Sonnenberg 博士，这是该项目的首年。
参考文献：
Jeremy Goc、Mengze Lv、Nicholas J. Bessman、Anne-Laure Flamar、Sheena Sahota、Hiroaki Suzuki、Fei Teng、Gregory G. Putzel、JRI Live Cell Bank 的“ILC3s 失调释放结肠癌的进展和免疫治疗抗性” , Gerard Eberl, David R. Withers, Janelle C. Arthur, Manish A. Shah 和
Gregory F. Sonnenberg，2021 年 8 月 17 日，细胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.029