生化学家确定基因组组织如何影响细胞命运
细胞核插图
加州大学河滨分校领导的研究确定了造血干细胞如何维持其命运。
了解指定和维持人体 200 多种细胞类型特性的分子机制可能是分子和细胞生物学中最基本的问题之一，对人类疾病管理具有重大意义。干细胞存在于身体的每个组织中，在细胞命运决定过程中发挥着关键作用。
当干细胞分裂时，它们具有自我更新的非凡潜力——即自我复制——或发展成特定的谱系。由加州大学河滨分校的生物化学家领导的一个研究小组的研究提高了我们对每次干细胞分裂时如何保持不同谱系身份的理解。
由生物化学系助理教授 Sihem Cheloufi 和 Jernej Murn 领导的这项研究显示了一种称为染色质组装因子-1 或 CAF-1 的蛋白质复合物如何控制基因组组织以保持谱系保真度。该报告将于（2022 年 4 月 29 日）发表在《自然通讯》杂志上。
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Sihem Cheloufi（左）和 Jernej Murn 是加州大学河滨分校的生物化学助理教授。来源：Stan Lim，加州大学河滨分校
每次细胞分裂时，它都必须创建其基因组的复制品——不仅是它的DNA序列，还有 DNA 如何与蛋白质一起包装成染色质。染色质被组织成开放且易于访问的基因组位点，或者更密集且不易获得（或封闭）的基因组位点。
“不同细胞的身份在很大程度上依赖于更开放的基因组位点，因为只有位于这些区域的基因才有可能表达并转化为蛋白质，”Cheloufi 解释说。
她补充说，为了在细胞分裂过程中保持细胞身份，开放和封闭染色质或“染色质组织”的位置必须忠实地传递给基因组的新复制品，这项任务主要委托给 CAF-1。
“为了帮助 CAF-1 在细胞分裂过程中确保正确的染色质组织，大量转录因子以 DNA 序列特异性方式被吸引到开放区域，作为书签并招募转录机制来纠正谱系特异性基因，确保它们的表达， “ 她说。“我们想知道在细胞分裂过程中需要 CAF-1 在多大程度上维持细胞特异性染色质组织。”
作者将未成熟的血细胞作为研究范式，它们可以自我更新或变成中性粒细胞，中性粒细胞是非分裂细胞，是我们身体抵御病原体的第一道防线。有趣的是，他们发现 CAF-1 不仅对于维持这些未成熟血细胞的自我更新至关重要，而且对于保持它们的血统身份也是必不可少的。即使 CAF-1 水平的适度降低也会导致细胞忘记它们的身份并采用混合谱系阶段。
“缺少 CAF-1 的中性粒细胞干细胞变得更具可塑性，共同表达来自不同谱系的基因，包括红细胞和血小板的基因，”Cheloufi 说。“从发育生物学的角度来看，这非常有趣。”
图像显示小鼠血细胞——干细胞和祖细胞、分化的中性粒细胞和混合身份细胞的混合物。来源：陈美娟，Cheloufi 实验室，加州大学河滨分校
在分子水平上，研究小组发现 CAF-1 通常会保持特定的基因组位点紧凑且无法访问特定的转录因子，尤其是一种称为 ELF1 的转录因子。
“通过观察染色质组织，我们发现大量基因组位点异常开放并由于 CAF-1 丢失而吸引 ELF1，”Murn 说。“我们的研究进一步指出了 ELF1 在确定几种血细胞谱系命运中的关键作用。”
UCR 研究人员使用来自小鼠骨髓的未成熟血细胞，并设计用于在组织培养中生长。他们与辛辛那提儿童医院医疗中心的血液学专家、该研究的共同通讯作者 Andrew Volk 合作，使用小鼠模型在体内验证了他们的发现。
接下来，Cheloufi 和她的同事想了解 CAF-1 在特定位点保持染色质状态的机制，以及该过程在不同细胞类型中的作用是否不同。
“就像一座城市，基因组的景观具有特定的地标，”Cheloufi 说。“了解 CAF-1 和其他分子如何精确地维持基因组的‘天际线’会很有趣。解决这个问题还可以帮助我们了解如何以预测的方式操纵细胞的命运。鉴于 CAF-1 在 DNA 复制过程中包装基因组中的基本作用，我们希望它充当细胞身份的一般守门人。这原则上适用于许多组织中的所有分裂细胞，例如肠道细胞、皮肤细胞、骨髓细胞，甚至大脑细胞。”