血液酶的先进计算机模型可创造心血管疾病的新疗法
Lp-PLA 2在其“封闭”构象（左）和“开放”构象（右）一旦与磷脂单层结合。来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学
新的模拟揭示了脂蛋白相关磷脂酶 A2（一种心血管疾病的生物标志物）的作用机制和底物特异性。
膜相关蛋白在多种细胞过程中发挥着至关重要的作用，但对膜结合机制知之甚少。脂蛋白相关磷脂酶 A 2 (Lp-PLA 2 ) 是一种在心血管健康中具有重要作用的蛋白质，但其对磷脂膜的作用机制尚不清楚。为了解决这个问题，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员使用最先进的实验和计算工具来准确展示酶如何与膜相互作用并提取其特定底物。
该研究结果于 2022 年 1 月 3 日发表在《美国国家科学院院刊》在线期刊上。
Lp-PLA 2作用于血液中的脂蛋白，包括低密度和高密度脂蛋白（LDL 和 HDL）等常见形式。这些脂蛋白颗粒由围绕一滴脂肪和胆固醇酯的球形磷脂层组成。随着时间的推移，外层的磷脂被氧化，吸引自由基并进一步氧化，从而导致斑块积聚和心血管疾病。
Lp-PLA 2从脂蛋白膜中提取这些氧化的磷脂并释放它们的脂肪酸以进一步代谢。准确了解这一过程的工作原理为心血管疾病的治疗创造了新的机会。
磷脂酶与外层磷脂单层结合的典型脂蛋白示意图。来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学
“我很高兴我们能够比以往任何时候都更深入地研究这种酶的工作原理，”该研究的资深作者、加州大学旧金山分校药理学、化学和生物化学特聘教授 Edward A. Dennis 博士说。迭戈医学院。“利用脂质组学和计算分子动力学模拟的最新进展，我们得到了一张价值一千字的图片。我们现在有电影展示了这种酶如何在原子水平上发挥作用，这将有助于我们找到激活或失活这种酶的方法，以确保健康。”
这种先进的方法揭示了一个特定的肽区域，该区域由两个与一个环相连的 α 螺旋组成，该环充当通往酶活性位点的大门。通常，此门处于“关闭”位置，但当 Lp-PLA 2与磷脂膜结合时，它会发生变构构象变化，从而打开门并增加活性位点的体积。
由第一作者 Varnavas D. Mouchlis 博士领导的 Dennis 团队还展示了 Lp-PLA 2对哪些氧化磷脂底物具有最大的亲和力。他们进一步确定了一个不同于已知药物抑制剂结合口袋的结合口袋，这可能成为未来治疗药物的新靶点。
这项研究是丹尼斯实验室长期工作中的最新一项，旨在发展关于磷脂酶功能的统一理论。该小组之前已经引入了膜促进 PLA 2酶的变构调节这一概念，但在此之前只研究了在磷脂双层上起作用的酶（如在细胞和细胞内细胞器上所见）。该研究证实，类似的机制可用于促进磷脂酶对磷脂单层的作用，例如对脂蛋白的作用。
“PLA 2酶在炎症、消化、大脑健康等方面具有各种重要功能，因此看到这些种类繁多的酶都显示出相似的作用策略令人惊讶，”丹尼斯说。“我们已经研究这个酶超家族近 50 年了，所以最终对它们的工作原理有了完整的了解，真的很令人满意，整个领域都在进步。”
参考：2022 年 1 月 3 日，美国国家科学院院刊。
DOI：10.1073/pnas.2102953119
合著者包括：Daiki Hayashi、Alexis M. Vazquez、Jian Cao 和 J. Andrew McCammon，均来自加州大学圣地亚哥分校。