确定了针对难治性前列腺癌的新RNA策略

2022-04-11新闻资讯

抑制前列腺肿瘤的 RNA 分子

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项研究发现了一种抑制前列腺肿瘤的 RNA 分子。根据这项在植入了人类前列腺肿瘤样本的小鼠中进行的研究,恢复这种所谓的长链非编码 RNA 可能是治疗对激素疗法产生耐药性的前列腺癌的新策略。图为前列腺癌细胞。雄激素受体显示为深红色。细胞核以蓝色勾勒。来源:马哈詹实验室

RNA分子抑制前列腺肿瘤的生长

许多前列腺癌患者接受降低或阻断促进肿瘤生长的激素的药物治疗。虽然这些药物在一段时间内有效,但大多数患者最终会对这些疗法产生抗药性。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究发现了一种抑制前列腺肿瘤的RNA分子。科学家们发现,前列腺癌会开发出关闭这种 RNA 分子以允许自身生长的方法。根据这项在植入了人类前列腺肿瘤样本的小鼠中进行的新研究,恢复这种所谓的长链非编码 RNA 可能是治疗对激素疗法产生耐药性的前列腺癌的新策略。

该研究于发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症研究》上。

“我们必须治疗前列腺癌的药物最初是有效的,但大多数患者开始产生耐药性,并且这些药物通常在一两年后停止工作,”资深作者 Nupam P. Mahajan 博士说,他是该大学的外科教授。泌尿外科。“那时,这些患者可用的选择非常有限。我们有兴趣解决这一需求——为已经产生耐药性的患者开发新疗法——我们相信我们已经确定的 RNA 分子可能会导致一种有效的方法。”

驱动前列腺肿瘤生长的关键蛋白质雄激素受体与睾酮结合并刺激癌症生长。通过研究编码雄激素受体的DNA 片段,研究人员发现雄激素受体旁边的一段DNA分子产生了一种称为长链非编码 RNA 的分子。他们发现这种长链非编码 RNA 在调节雄激素受体中起关键作用,反之亦然。由于它在基因组中位于雄激素受体旁边,研究人员将其命名为 NXTAR(在雄激素受体旁边)。

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“在前列腺癌中,雄激素受体非常聪明,”马哈詹说,他也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院 Siteman 癌症中心的研究成员。“我们的研究表明,它会抑制自己的抑制因子;本质上它绑定到 NXTAR 并关闭它。这意味着在我们研究的所有前列腺癌样本中,我们很少发现 NXTAR,因为它被这类肿瘤中大量存在的雄激素受体所抑制。我们通过使用我实验室开发的抑制雄激素受体的药物发现了 NXTAR。当雄激素受体被抑制时,NXTAR 开始出现。当我们看到这个时,我们怀疑我们发现了一种肿瘤抑制因子。”

这种名为 (R)-9b 的药物被开发用于攻击前列腺癌生物学的一个不同方面,它可以整体降低雄激素受体的表达,而不仅仅是阻断其与睾酮结合的能力或降低体内的总体睾酮水平,如目前批准的药物。但在这项研究中,(R)-9b 最终成为揭示 NXTAR 存在和作用的工具。

研究人员通过研究植入小鼠体内的人类前列腺肿瘤样本,发现恢复 NXTAR 表达会导致肿瘤缩小。他们还表明,他们不需要整个长的非编码 RNA 来达到这种效果。NXTAR 分子的一小部分关键部分足以关闭雄激素受体。

“我们希望将这种 (R)-9b 药物和 NXTAR 开发成新疗法,用于治疗对一线治疗产生耐药性的前列腺癌患者,”Mahajan 说。“一种可能的策略是将小分子药物和 NXTAR 的关键部分封装成纳米颗粒,也许是同一个纳米颗粒,并以两种不同的方式关闭雄激素受体。”

Mahajan 与华盛顿大学技术管理办公室合作,就 NXTAR 作为治疗的潜在用途提交了专利申请。此外,位于佛罗里达州坦帕市的莫菲特癌症中心(Mahajan 在加入华盛顿大学之前曾是该中心的教员)已经提交了关于 (R)-9b 药物的专利申请。(R)-9b 抑制剂已授权给一家名为 TechnoGenesys 的生物技术初创公司。Mahajan 和合著者 Kiran Mahajan 是该公司的联合创始人。

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参考文献:Ghildiyal R、Sawant M、Renganathan A、Mahajan K、Kim EH、Luo J、Dang HX、Maher CA、Feng FY、Mahajan NP 的“前列腺癌中长链非编码 RNA NXTAR 的丢失增加了雄激素受体表达和恩杂鲁胺耐药性” , 2021 年 11 月 5 日,癌症研究

这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 的国家癌症研究所 (NCI) 的支持,拨款编号为 1R01CA208258 和 5R01CA227025;前列腺癌基金会 (PCF),资助号 17CHAL06;和国防部 (DOD),授权号 W81XWH-21-1-0202。

(R)-9b 抑制剂已授权给一家名为 TechnoGenesys 的生物技术初创公司。Mahajan 和合著者 Kiran Mahajan 是该公司的联合创始人。他们还拥有股票并担任 TechnoGenesys 的顾问。

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