发现隐藏的SARS-CoV-2后门——打开允许​COVID感染

2022-04-09新闻资讯

聚糖门打开

聚糖门打开:超级计算驱动的模拟描绘了聚糖 N343(洋红色)充当分子撬棍,以撬开 SARS-CoV-2 刺突的受体结合域或 RBD(青色),从“向下”到“向上” “ 位置。图片来源:Terra Sztain、Surl-Hee Ahn、Lorenzo Casalino(Amaro Lab,加州大学圣地亚哥分校)

超级计算衍生的影像揭示了刺突蛋白上欺骗性糖衣的细节,为阻止细胞进入和感染提供了新的可能性。

自 COVID 大流行初期以来,科学家们一直在积极探索允许严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 ( SARS-CoV-2 ) 进入并感染健康人体细胞的机制的秘密。

在大流行初期,加州大学圣地亚哥分校的计算生物物理化学家 Rommie Amaro 帮助开发了有效锁定我们细胞受体的 SARS-CoV-2 刺突蛋白的详细可视化。

新研究:显微镜目镜视场直径简介

现在,来自加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、得克萨斯大学奥斯汀分校、哥伦比亚大学和威斯康星大学密尔沃基分校的 Amaro 和她的研究同事发现了聚糖——在刺突蛋白边缘周围构成含糖残基的分子——充当感染网关。

8 月 19 日发表在《自然化学》杂志上,这项研究由 Amaro、匹兹堡大学的共同资深作者 Lillian Chong、第一作者、加州大学圣地亚哥分校研究生 Terra Sztain 和共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校博士后学者 Surl -Hee Ahn,描述了打开允许 ​​SARS-CoV-2 进入的聚糖“门”的发现。

“我们基本上弄清楚了刺突实际上是如何打开和感染的,”化学和生物化学教授、这项新研究的资深作者阿马罗说。“我们已经解开了它如何感染细胞的一个重要秘密。没有这个门,病毒基本上就无法感染了。”

超级计算驱动的模拟描绘了聚糖 N343(洋红色)充当分子撬棒,将 SARS-CoV-2 刺突的受体结合域或 RBD(青色)从“下”位置撬到“上”位置。图片来源:Terra Sztain、Surl-Hee Ahn、Lorenzo Casalino(Amaro Lab,加州大学圣地亚哥分校)

Amaro 认为,研究小组的大门发现为对抗 SARS-CoV-2 感染的新疗法开辟了潜在途径。如果聚糖门可以药理学锁定在关闭位置,则有效地防止病毒打开进入和感染。

穗状花序的聚糖涂层有助于欺骗人体免疫系统,因为它只是一种含糖残留物。以前对这些结构进行成像的技术描绘了处于静态开放或封闭位置的聚糖,这最初并没有引起科学家们的太大兴趣。然后,超级计算模拟允许研究人员开发动态电影,揭示聚糖门从一个位置激活到另一个位置,提供前所未有的感染故事。

“我们实际上能够观看开幕式和闭幕式,”阿马罗说。“这是这些模拟为您提供的非常酷的东西之一——能够看到非常详细的电影。当您观看它们时,您会意识到您正在看到我们原本会忽略的东西。你只看封闭结构,然后再看开放结构,它看起来并没有什么特别之处。只是因为我们捕捉到了整个过程的电影,你才能真正看到它在做它的事情。”

“标准技术可能需要数年时间来模拟这个打开过程,但使用我实验室的'加权集成'高级模拟工具,我们能够在 45 天内捕捉到这个过程,”Chong 说。

计算密集型模拟首先在加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥超级计算机中心的 Comet 上运行,后来在德克萨斯大学奥斯汀分校的德克萨斯高级计算中心的 Longhorn 上运行。这种计算能力从 300 多个角度为研究人员提供了刺突蛋白受体结合域 (RBD) 的原子级视图。研究表明聚糖“N343”是将RBD从“下”位置撬到“上”位置以允许访问宿主细胞的ACE2受体的关键。研究人员将 N343 聚糖的激活描述为类似于“分子撬棍”机制。

德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学副教授 Jason McLellan 和他的团队创造了刺突蛋白的变体,并测试了聚糖门的缺乏如何影响 RBD 的打开能力。

CSB-K1400 USB3.0相机(已停产)
CSB-K1400 USB3.0相机(已停产)

“我们表明,如果没有这个门,刺突蛋白的 RBD 就无法获得感染细胞所需的构象,”麦克莱伦说。

参考: Terra Sztain、Surl-Hee Ahn、Anthony T. Bogetti、Lorenzo Casalino、Jory A. Goldsmith、Evan Seitz、Ryan S. McCool、Fiona L 的“聚糖门控制 SARS-CoV-2 刺突蛋白的打开” . Kearns、Francisco Acosta-Reyes、Suvrajit Maji、Ghoncheh Mashayekhi、J. Andrew McCammon、Abbas Ourmazd、Joachim Frank、Jason S. McLellan、Lillian T. Chong 和 Rommie E. Amaro,2021 年 8 月 19 日,自然化学
DOI: 10.1038/s41557-021-00758-3

完整的作者名单包括:Terra Sztain、Surl-Hee Ahn、Anthony Bogetti、Lorenzo Casalino、Jory Goldsmith、Evan Seitz、Ryan McCool、Fiona Kearns、Francisco Acosta-Reyes、Suvrajit Maji、Ghoncheh Mashayekhi、J. Andrew McCammon、Abbas Ourmazd 、约阿希姆·弗兰克、杰森·麦克莱伦、莉莲·钟和罗米·阿马罗。

相关内容