科学家从自然界中发现将硫注入到复杂分子中的新方法

2022-04-08新闻资讯

Ben Shen 实验室中生长的微生物

在佛罗里达州斯克里普斯研究所的 Ben Shen 博士实验室工作的科学家通过挖掘微生物菌株集合中的细菌基因组,发现了一个新的硫安装酶家族。图片来源:Scripps Research 的 Scott Wiseman

Advance 为希望探索和修改基于硫的生物化学的合成化学家和生物学家提供了新工具。

一组称为过硫化物的高反应性化合物引起了生物化学家的极大好奇,因为它们在自然界中的作用,以及它们如何与蛋白质相互作用以改变其结构和功能,从而影响健康、衰老和疾病过程。

然而,由于化学物质的不稳定性,研究过硫化物及其影响已被证明具有挑战性。一旦产生过硫化物,它们就希望与附近的分子发生反应,然后才能对其进行全面研究。

Scripps Research 佛罗里达校区的一项新研究于 2021 年 9 月 28 日在Nature Communications上发表,揭示了一种以前未被认识的方式,即大自然通过产生在硫置换中起作用的有用酶来解决这个问题并利用过硫化物. 这一发现为研究人员提供了一种在实验室中生成潜在重要的硫基分子的新方法,并为自然界中一个令人着迷的生物奥秘提供了答案:硫首先是如何整合到复杂分子中的?

Ben Shen

佛罗里达州木星斯克里普斯化学研究部教授兼系主任 Ben Shen 发现了一组新的酶,这些酶可以在蛋白质中安装硫分子。该研究所的独特资源是世界上最大的微生物天然产物集合之一,使这一发现成为可能。在生物学中,硫化学在衰老和疾病中发挥作用,但由于其反应性而难以研究。图片来源:Scripps Research 的 Scott Wiseman

佛罗里达州木星斯克里普斯化学研究部教授兼主席、该研究的资深作者 Ben Shen 说,硫是生命中第五大最常见的元素,但自然界使用相对较少的机制将其安装到小分子中。学习。

鉴于这些有限的机制,沉长期以来一直想知道硫原子如何融入他研究的有趣化合物的结构中,包括光南霉素和雷那霉素。

leinamycin 于 1989 年首次发现,是一种具有抗菌和抗癌特性的天然物质。在越来越多的微生物菌株收集的帮助下,Shen 和他的团队在 2017 年发现了数十名成员,这些成员实际上是自然界中一个重要的雷霉素变体家族。沉发现,雷那霉素的两种硫是其抗癌活性的关键。

佛罗里达斯克里普斯研究所最近收购了世界上最大的微生物菌株集合之一,通过有针对性地寻找新的酶,即自然界的催化剂,为沉的团队提供了一种研究这个问题的新方法。该过程涉及培育出大量感兴趣的菌株,然后挖掘——测序和分析——它们的遗传物质以寻找酶的迹象。

发现:显微镜的聚光器

“我们现在发现了一种新机制,通过该机制,大自然将两个硫原子同时安装到一个小分子中,克服了它们不稳定性的长期挑战,”沉说。“这一特殊发现说明了我们的天然产物菌株收集有多么强大,以及它如何使我们能够做创新的事情。”

佛罗里达州斯克里普斯研究中心的天然产物收集品包括超过 125,000 种细菌菌株,这些菌株在链霉素被发现后的几十年间由全球研究小组收集。

土壤中的细菌必须进化出多种具有生物活性的天然产物,才能在充满敌意和竞争的世界中生存。沉说,如果能够发现、研究和理解这些天然产物,它们具有巨大的潜力,可以用作药物或用于其他用途。

该出版物的主要作者宋萌博士说,构建这些分子需要细菌本身充当化学家,有时会设计出创新的过程,例如新的催化酶。

“对天然产物的研究使我们能够探索大自然如何使用简单的构件来构建人类所见过的最复杂的结构,这为酶的发现和整个有机化学领域的潜在影响提供了机会,”孟说。

通过了解大自然如何构建天然产品,沉实验室的研究人员旨在激发微生物学、生物技术、有机化学和药物化学等不同领域的未来努力。

研究合著者孟和安德鲁斯蒂尔博士回忆起他们知道自己会实现目标的那一刻。

“我们一直在不知疲倦地制造不稳定的过硫化物。它们降解成难闻的硫化氢,所以当我们第一次闻到臭鸡蛋的味道时,我们就知道我们已经取得了突破,”斯蒂尔说。

不久之后,他们发现了硫代半胱氨酸裂合酶,这是一个以前未知的酶家族,大自然用来制造过硫化物,作为构建整个雷纳霉素家族天然产物的关键中间体。

该论文的合著者 Edward Kalkreuter 博士补充说,天然产品系列是他们成功的关键。

“虽然传统上一次只能研究一种生物合成途径,但我们的菌株收集现在使我们能够发现进化相关的家族,从而一次比较和评估许多相似的途径,”他补充道。

他们补充说,使过硫化物形成的酶在未来可能具有广泛的潜在应用。

“过硫化物存在于许多基础和疾病相关的生化系统中,但合成化学领域只有少数几种专门的方法可以生成它们,”斯蒂尔说。“我们发现大自然为我们提供了解决这个问题的解决方案。”

他们说,目前的发现丰富了设计含硫化合物所需的工具箱,并为合成生物学家开发全新类别的分子以影响化学、生物学和医学铺平了道路。

CCD适配镜
CCD适配镜

“我告诉我的学生,如果你想发现一些东西,就去看看大自然是怎么做的,这可以提供一个解决方案,”沉说。

参考文献:Song Meng、Andrew D. Steele、Wei Yan、Guohui Pan、Edward Kalkreuter、Yu-Chen Liu、Zhengren Xu 和 Ben Shen 撰写的“硫代半胱氨酸裂解酶作为聚酮化合物合成酶结构域将氢过硫化物安装到天然产物中和氢过硫化物甲基转移酶” 2021,自然通讯
DOI: 10.1038/s41467-021-25798-8

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